פמוטידין מעכבת אותות דלקתיים בתיווך קולטן TLR3 בתאים הנגועים ב-SARS-CoV-2.

ממצאים עיקריים

במחקר מעבדה זה נבחן ההסבר לתועלת של פמוטידין בטיפול בקורונה, ע״י בחינת תאים הנגועים ב-SARS-CoV-2 באמצעות שיטות ביו-כימיות, תאיות, ופונקציונליות.

התוצאות מצביעות על כך שלא ניכר שפמוטידין משפיעה על פעילות הפרוטאזות של הנגיף או שהיא מעכבת את שכפול הנגיף.

במקום זאת, נראה שבתאים הנגועים בנגיף SARS-CoV-2 וחשופים להיסטמין, הטיפול באמצעות פמוטידין הפחית את רמות קולטן TLR 3.

הפחתה זו דיכאה את הנתיבים הדלקתיים התלויים ב-TLR3, וההשערה היא שזהו המנגנון העומד מאחורי היכולת של פמוטידין למנוע תגובות דלקתיות חמורות בקרב חולי קורונה.

Journal of Biological Chemistry

Publication Date: אוגוסט 1, 2021
Peer Reviewed: Yes
Publication Type: Original | Preclinical
DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100925

Famotidine inhibits toll-like receptor 3-mediated inflammatory signaling in SARS-CoV-2 infection

Rukmini Mukherjee, Anshu Bhattacharya, Denisa Bojkova, Ahmad Reza Mehdipour, Donghyuk Shin, Khadija Shahed Khan, Hayley Hei-Yin Cheung, Kam-Bo Wong, Wai-Lung Ng, Jindrich Cinatl, Paul P. Geurink, Gerbrand J. van der Heden van Noort, Krishnaraj Rajalingam, Sandra Ciesek, Gerhard Hummer, Ivan Dikic

Abstract

Apart from prevention using vaccinations, the management options for COVID-19 remain limited. In retrospective cohort studies, use of famotidine, a specific oral H2 receptor antagonist (antihistamine), has been associated with reduced risk of intubation and death in patients hospitalized with COVID-19. In a case series, nonhospitalized patients with COVID-19 experienced rapid symptom resolution after taking famotidine, but the molecular basis of these observations remains elusive. Here we show using biochemical, cellular, and functional assays that famotidine has no effect on viral replication or viral protease activity. However, famotidine can affect histamine-induced signaling processes in infected Caco2 cells. Specifically, famotidine treatment inhibits histamine-induced expression of Toll-like receptor 3 (TLR3) in SARS-CoV-2 infected cells and can reduce TLR3-dependent signaling processes that culminate in activation of IRF3 and the NF-κB pathway, subsequently controlling antiviral and inflammatory responses. SARS-CoV-2-infected cells treated with famotidine demonstrate reduced expression levels of the inflammatory mediators CCL-2 and IL6, drivers of the cytokine release syndrome that precipitates poor outcome for patients with COVID-19. Given that pharmacokinetic studies indicate that famotidine can reach concentrations in blood that suffice to antagonize histamine H2 receptors expressed in mast cells, neutrophils, and eosinophils, these observations explain how famotidine may contribute to the reduced histamine-induced inflammation and cytokine release, thereby improving the outcome for patients with COVID-19.